Nat Commun: 泓迅生物CpG免疫佐剂助力研究细菌疗法激活抗肿瘤免疫以抑制GBM复发
作者:景舍 来源:网络 发布时间:2024-07-11 16:17阅读量:18879 会员投稿
文章标题:Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse期刊:Nature Communications影响因子:14.7发表日期:2024.5.18DOI:10.1038/s41467-024-48606-5
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研究背景
多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种高度侵袭性的脑肿瘤,由于GBM细胞的侵袭性行为和免疫反应受损,传统的手术和放化疗方法难以彻底消除肿瘤细胞,导致复发率极高。
2024年5月18日,山东大学的张玉霖、席开颜,以及齐鲁医院的倪石磊教授等人发表的“Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”研究论文中提出了一种创新的细菌疗法,通过刺激抗肿瘤免疫反应来抑制胶质母细胞瘤的复发。
研究思路
研究者们开发了一种免疫刺激性自裂解沙门氏菌纳米胶囊输送系统(IASNDS),通过将诱导沙门氏菌裂解的纳米胶囊(SLIN)修饰在VNP20009递送载体(SDV)表面形成。利用ATP响应性水凝胶将IASNDS输送至手术腔,靶向GBM腔室周围的卫星病灶,触发GBM细胞焦亡(pyroptosis),并启动先天性和适应性免疫反应,以预防术后GBM复发。
研究结果
1.细菌疗法的设计与构建
本研究中利用基因工程改造沙门氏菌(VNP20009),使其在缺氧环境中表达入侵蛋白A(invA)和溶酶E(LysE),形成免疫刺激载体(SDV)(图1a)。为了提高疗效,利用巨噬细胞衍生的外泌体表面P-selectin与GBM细胞表面高表达的CD44结合潜力,我们实现了对肿瘤细胞的精确活性靶向。此外,研究者设计了沙门氏菌自溶的纳米胶囊(SLINs),BASP1将GSDMD锚定在外泌体膜表面,L-arabinose通过电穿孔技术被封装在GSDMD-EXO中,并将其偶联到SDV表面(图1b)。这种设计使得SDV不仅能够有效侵入肿瘤细胞,还能在低氧条件下自裂解,释放免疫刺激物质。
在低氧条件下,SDV在GBM细胞中的存活率显著提高,荧光强度增强,表明其在肿瘤细胞中能够有效增殖和存活。通过GFP标记的SDV实验,发现SDV在GBM肿瘤部位聚集显著(图1g),且未见在正常脑组织中的扩散。这表明SDV具有良好的靶向性和选择性,能够有效避免对正常组织的损伤。
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图1. 免疫刺激性自裂解沙门氏菌纳米胶囊输送系统(IASNDS)
2.递送系统的开发
研究者采用ATP响应的水凝胶作为递送系统,将IASNDS装载其中(图1b)。当细胞内发生焦亡时,ATP浓度上升,导致水凝胶中与特定核酸适配体连接的CpG ODN被释放(图2)。这些CpG ODN通过Toll样受体(TLRs)途径激活先天免疫反应。同时,水凝胶响应肿瘤微环境中的高ATP水平,逐步释放IASNDS。SDV内的细菌成分释放后,进一步激活先天免疫并重塑GBM免疫微环境,同时增强吞噬作用和抗原呈递,从而激活适应性免疫反应(图3a)。CpG与SDV和SLINs协同作用,显著增强了抗肿瘤免疫反应。
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图2. ATP反应性水凝胶设计
3.免疫反应的激活
SLINs在GBM细胞中降解释放GSDMD和L-arabinose,触发SDV自裂解,进一步激活caspase 1裂解,使GSDMD转化为孔结构域N端GSDMD,结合GBM细胞膜引发细胞焦亡(图3b)。焦亡过程中释放的肿瘤抗原、细胞因子和趋化因子显著激活了抗肿瘤免疫反应,包括先天免疫和适应性免疫。这种双重免疫激活机制显著提高了抗肿瘤疗效。
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图3. 免疫反应激活
4.预防肿瘤复发
在同基因GBM小鼠模型中,注射IASNDS的水凝胶有效预防了术后GBM的复发。组织病理学分析显示,注射组的肿瘤细胞凋亡和坏死显著增加,免疫细胞浸润增强。这些结果表明IASNDS不仅能够有效杀伤残留的肿瘤细胞,还能持续激活免疫系统,防止肿瘤复发。
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图4. 腔内注射IASNDS@gel抑制术后复发,延长生存期
未来展望
表面锚定策略的细菌疗法有望提高胶质母细胞瘤(GBM)免疫治疗的疗效和安全性。通过免疫刺激水凝胶输送自裂解沙门氏菌治疗系统,激活先天和适应性免疫反应,以预防手术后GBM复发,代表了一种高效广谱的免疫治疗策略。虽然在动物模型中取得了积极结果,但在人类患者中的应用仍需进一步临床试验验证。此外,细菌疗法的安全性、长期效果和可能的副作用也需要在未来的研究中深入探讨。
泓迅生物助力科研
泓迅生物提供A,B,C三类的多种属CpG ODN免疫佐剂现货,也可定制化合成。
纯度>95%
稳定性佳
批次一致性
内毒素水平<5 EU/mg
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ReferenceZhang, Yulin, et al. "Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse." Nature Communications 15.1 (2024): 4241.
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